八路军走出太行山，在华北平原、山东建立根据地，扩充队伍，力量日趋壮大，成为敌后抗日战场的主力军，这是日本侵略者不能容忍的。1939年秋，多田骏任日本华北方面军司令，他意识到日军“如不及早采取措施，华北将成为中共的天下”他制定了“囚笼政策”，企图彻底摧毁华北八路军和抗日根据地。
所谓“囚笼政策”，就是对根据地实施军事讨伐，大修铁路、公路、据点和碉堡，在平原地区修筑封锁沟，在山区采取并村策略，和制造无人区，对根据地构成网状分割包围，然后发挥其交通工具的优势，分区扫荡。刘伯承指出:“敌人要用铁路作柱子，公路作链子，据点作锁子，来造一个囚笼，把我们军民装进里边去，凌迟处死。"
日本人进行的一项大工程，就是把阎锡山原来修的窄轨正太、同蒲铁路改成宽轨，与华北平原的平汉铁路并轨，实现了华北和山西铁路运行的一体化。在华北平原上修了纵横的高速公路网，把我军的根据地封闭在一个个“格子”里，确实给我军的机动作战和联系造成了巨大的困扰。
这时，正面战场的形势也很严峻。日军占领了华南，控制了全部海岸线，国军的外援基本断绝。1940年5月，日军占领宜昌，封闭了三峡出口，开始对重庆狂轰滥炸。国军的处境极为艰难，希望八路军在后方作战，吸引部分日军，缓解正面战场的压力。主持八路军总部的彭德怀认为，八路军已发展到40万人,具备了和日军决战的力量。他决定发动“百团大战”，给华北日军来个沉重打击。
“百团大战”不是集中兵力与日军进行会战，而是各部队就地展开破袭战。破坏同蒲、正太铁路和山西、河北的公路，以及矿山、车站等基础设施，拔掉日军的一些据点。大家早就憋着劲要和日本鬼子大干一场，部队的士气高昂。从8月20日开始，八路军105个团，20余万人对华北的铁路、公路干线和沿线敌军据点展开猛烈攻击，同时动员百姓配合破路。一时间，山西、河北烽烟四起，杀声震天，日军措手不及，疲于应付。
但是，在攻击日军据点的战斗中，八路军伤亡惨重。10月29日，一二九师主力将日军一个大队500余人包围在蟠龙镇以东的关家垴。彭德怀亲临前线，志在必得。八路军对日军据点形成合围，展开攻击，日军依托防御工事顽强抵抗。天明后日军飞机向我军轮番轰炸扫射，战斗打得非常激烈。我军没有火炮，仅凭轻武器攻坚，每占一个山包，都要同日军反复争夺。刘伯承师长见战斗胶着，部队伤亡严重，打电话问彭德怀是否放弃进攻。彭德怀向刘伯承下死命令:“拿不下关家垴，就撤掉一二九师的番号，杀头不论大小。”刘伯承只得硬着头皮打下去，激战至31日拂晓，歼敌400余人。由于日军援兵到达，一二九师主动撤出战斗，残余的日军在援军接应下突围。
“百团大战”持续了3个半月，大小战役1824次，毙伤日伪军20645人，消灭日伪据点2993个。山西境内的铁路、隧道、车站被严重破坏，使日军在相当一段时间不能恢复交通。但是八路军伤亡17000人，中毒2万余人。这是八路军在抗战期间打的规模最大的战役。成绩是沉重打击了日军的“囚笼政策”，有力策应了正面战场。失误是全面暴露了我军实力，引起日军的高度重视，导致后来日军残酷的大扫荡。
1941年7月，日本军部免去多田骏的华北方面军总司令职务，由冈村宁次大将继任。冈村于1913年陆军大学毕业后来中国，从事情报和参谋工作。1932年8月任关东军副参谋长，指挥进攻热河。1938年任日军第十一军司令官，指挥武汉会战。1940年4月晋升陆军大将。冈村是中国通，有丰富的作战经验，彭德怀对其评价很高。冈村上任后，对华北情况做了详细调查，巡视了一些重要战区。他认定要巩固日本在华北的统治，必先消灭共产党及其领导下的抗日武装。长期的对峙不能结束战争，必须连续进攻，使八路军失去反抗能力，才能彻底解决问题。他制定了《肃正作战实施纲要》确定日军进军的重点是首先对冀东、冀中和山东进行“扫荡”然后对太行山区及冀鲁豫地区进行“扫荡”，集中兵力消灭八路军的指挥机构
在精心策划和调兵遣将后，冈村推出了他的“强化治安运动”计划。与前任不同之处是:由过去的军事进攻为主，变为七分政治三分军事，实行政治、军事、经济、文化一体化的“总力战”。他将华北分为“治安区”(敌占区的城市、交通线及附近地区)、“准治安区”(八路军游击区和敌我争夺地带)及“未治安区”(抗日根据地)，采取不同的对策。在“治安区”建立伪政权和各种伪组织，并村编乡，实行保甲连坐，强化控制。在“准治安区”大修封锁沟和碉堡，制造无人区，防止八路军深入活动，切断其与根据地的联系。对“未治安区”进行扫荡，实行野蛮的烧光、抢光、杀光的“三光”政策，摧毁抗日根据地，袭击八路军的党政军领导机关。
从1941年8月中旬开始，冈村调集华北日军5个师团和伪军共7万多人，对我晋察冀边区的北岳、平西两个军分区进行扫荡。为了报复八路军的“百团大战”，冈村称此次扫荡为“百万大战”。运用“分进合击”“铁壁合围”的战术，企图对晋察冀军区、各军分区机关和主力部队进行包围，聚而歼之。
日军第一波的大扫荡从23日开始，聂荣臻率晋察冀边区党政军机关向阜平地区转移5万日军向阜平合围，9月1日晋察冀机关、学校七八千人被合围于阜平以北的狭窄地区内，处境十分危急。聂荣臻派侦察分队携带一部电台向东走，以军区呼号故意暴露目标，误导日军分兵向台峪合击。聂荣臻率部当晚西进40公里到常家渠，隐蔽了5天。然后转移到平山县文玉地区，脱离险境。
1942年，冈村宁次加大了扫荡力度，对冀中根据地发动“五一大扫荡”，同时突袭太行山八路军总部，造成八路军中心根据地的严重损失。
5月19日，日军第四旅由平定、昔阳、井陉出动，第一一师及八十一旅各一部由河北元氏、赞皇出动，24日控制了太行山峻极关(摩天岭)。第四旅进至辽县(今左权县)，与峻极关之敌会合。第三十六师和第三旅由西线的长治、武乡、辽县和东线的武安同时出动，集中力量，对中共中央北方局和八路军总部驻地窑门口、青塔、偏城、南艾铺地区完成了合围。5月24日，日军转入第二期作战，在飞机支援下，以麻田为总目标，对合围圈内的八路军展开“向心大合击”
八路军总部于5月23日开始转移。次日凌晨，虎头山、前阳坡、军寨等阵地都发生激烈的战斗。化装深入的日军挺进队在麻田发现了八路军首脑机关，引导多路日军向麻田方向合围。左权参谋长指挥警卫连200多人顽强地抵御着2000多日伪军的轮番进攻。
5月24日，总部机关趁黑夜转移，第二天队伍在辽县十字岭吃饭，突然遭到日军的包抄袭击。被围的都是携带物资过多、行动迟缓的机关、学校和后勤单位，有几千人，多数人没有作战能力，四散溃逃。著名史学家李新当时就在队伍中，他回忆:
正在做饭的时候，我正拿着手提小洋铁桶打饭。这时，我看见彭总带着大约一个排的警卫员，从半山坡横着走过去了，他们不循路径，一直往前疾走。我心中一紧，糟了，今天要出问题。忽然天上的飞机来了，开始轰炸，同时四面枪炮声大作。山腰路上的驮马被炸得滚滚而下山洼里部队秩序大乱，各人径自奔逃，只要一颗炸弹下来，便有不少死伤，有的血肉横飞，我提着饭桶往山上跑，边走边吃，想努力爬上山顶，看个究竟，以便决定行动。
一抬头，看见左权将军在一排灌木旁边，像钢铁一样立在那里。他一面指挥战士们对敌射击，一面呼喊机关干部们向他手指的方向突围。我走近时，他大声喊道:“李新，快把背包扔了，往上走!向东!”我顺着山脊往上爬。山脊有路，可以跑得快些，但敌机不断轰炸，有些同志不敢往上跑，结果就没有突围出去。
在最危急的时刻，左权一边指挥警卫连阻击日军，一边督促彭德怀赶快转移，彭德怀脱险后，左叔继续指挥机关人员突围，坚守在十字岭上。一发炮弹落在左权身边，左权的头部、购部、腹部都中了弹片，就这样，一位才华横溢、智勇双全的入路军高级将领不幸物牲了，这是抗战期间八路军最惨痛一次失败，损失很大。19425月的大扫荡，对华北抗日根地和八路军都是最沉重的打党的基层组织也遭受严重破不多数无法公开活动。人民群众被杀被捕多达5万人。日军在货中平原上修造据点、碉堡，挖封银沟，昔日一马平川的冀中平原被分割成 2600 多个小块，变成了“抬头见岗楼，出门登公路，无村不戴孝，到处是狼烟”的恐怖世界!
彭德怀1945年2月在延安华北工作座谈会上曾深有感触地说:“冈村宁次的这一套极其残酷复杂的形式、方法，我们都是一直不熟悉的，这套办法给我们造成的痛苦是很大的，也因此很被动。华北根据地缩小(五台只有阜平，太行只剩涉县、黎城、平顺，冀鲁豫只剩范县、观城，共剩6个县城)，根据地人口，1941年10月统计，只剩1300万，为最少的时期。根据地遭到了严重的损失、破坏，人民生活水平突然降低，敌特、国特大肆活动。”(《彭德怀传》)在这种不利的局面下，只能暂时退却，保存力量。1943年1月1日，中共中央做出《关于抽调敌后大批干部来延安保留培养的决定》。
根据中央命令，新四军第三师参谋长兼苏北军区参谋长彭雄和八旅旅长田守尧1943年3月率11名团以上干部赴延安。途中与日军巡逻艇遭遇，在激战中彭雄与船上全体干部壮烈牺牲，这场惨案震动延安。各根据地开始着力开辟秘密交通线，对干部实行一站站的接力护送。确有把握后，高级干部才能启程。到11月，陈毅才离开江苏盱眙黄花塘新四军军部，经淮北、鲁南、冀鲁豫、太行根据地，于1944年3月到达延安。
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